Queremos dirigir la evolución para crear nuevos fármacos.

El código genético lleva al menos 3.500 millones de años escribiéndose con cuatro letras, las bases (o nucleótidos) del ADN a, t, c, g. En solo 15 años, Floyd Romesberg (Michigan, 1966) ha conseguido meterle otras dos letras de nombre infame, pero perfectamente integradas en su entorno de la doble hélice, reconocibles para sus sistemas de replicación e invisibles para las múltiples y sofisticadas maquinarias que la célula posee para reconocer los errores en la secuencia genética y eliminarlos. Los especialistas en biología sintética, la disciplina emergente que trata de diseñar sistemas biológicos y seres vivos desde cero, han saludado el avance como un hito en su campo, y predicen amplias consecuencias para la creación de fármacos, biocombustibles y bacterias que reparen los entornos dañados. También para el espeso y misterioso mundo de las patentes biotecnológicas. Romesberg ha concedido una larga entrevista telefónica a este diario desde San José del Cabo, México, donde asiste a un congreso científico.

Pregunta 1. ¿Pueden las nuevas letras incorporarse al ARN, la copia de trabajo de los genes?.

Pregunta 2. Con las nuevas dos letras, se pueden formar ahora 216 codones (los tripletes de letras del ADN que significan aminoácidos en las proteínas), pero ¿alguien sabe qué hacer con ellos?Respuesta 1. Todavía no lo sabemos, pero me siento optimista por una razón: las dos nuevas bases no nos han caído del cielo, son producto de un trabajo que empezamos en 1999, y de un proceso de selección que empezó con la síntesis de 300 nucleótidos (candidatos a nuevas letras). Las dos letras que hemos usado ahora han superado esa selección porque están optimizadas para funcionar in vitro, y no solo para los mecanismos de replicación, sino también para los de transcripción que producen el ARN. Es posible por tanto que también funcionen in vivo.

Respuesta 2. Realmente no necesitamos 216 nuevos codones, ni 100, ni siquiera 10. Pero sí necesitamos dos o tres, quizá cuatro o cinco, para construir nuevas clases de proteínas en una célula. Este es el desarrollo previsible más emocionante de esta técnica.

Pregunta 3. ¿Y para qué se precisan esos cuatro o cinco?

Respuesta 3. Sí, muchas de esas proteínas son anticuerpos, pero también hay muchas otras. El punto es que suponen una diferencia cualitativa sobre las pequeñas moléculas en que se han basado los fármacos tradicionalmente. Es cierto que las pequeñas moléculas tienen la ventaja de que pueden acceder a cualquier órgano o tejido con facilidad, pero su gran inconveniente es que hay que hacerlas una a una, para cada propósito. Con las proteínas, en cambio, las células hacen el trabajo para ti: puedes empezar con una proteína imperfecta y desarrollar millones de variantes con las técnicas de la evolución dirigida. Mi objetivo con el código genético ampliado es tener lo mejor de dos mundos. El equivalente a las pequeñas moléculas de la farmacología tradicional podrá incorporarse a las proteínas en forma de nuevos aminoácidos (las unidades elementales de las proteínas), y luego hacer evolucionar a esas proteínas con técnicas rápidas, artificiales. Queremos dirigir la evolución para crear nuevos fármacos.

Pregunta 4. ¿Son anticuerpos?
Respuesta 4. Para crear nuevos fármacos. En los últimos años ha habido una revolución en la farmacología: por primera vez, la mitad de los fármacos que han solicitado autorización a la FDA (Food and Drug Administration, la agencia del medicamento de Estados Unidos) consisten en proteínas.

Todavía son muchas las preguntas que no tienen respuesta...